Proiectarea medicamentelor, denumita adesea “proiectarea rationala a medicamentelor”, este procesul inventiv de a gasi noi medicamente bazate pe cunoasterea unei tinte biologice.
Medicamentul este cel mai frecvent o molecula organica mica care activeaza sau inhiba functia unei biomolecule, cum ar fi o proteina, care la randul sau are ca rezultat un beneficiu terapeutic pentru pacient. In sensul cel mai de baza, proiectarea medicamentelor implica proiectarea de molecule care sunt complementare ca forma si care se incarca in tinta biomoleculara cu care interactioneaza si, prin urmare, se vor lega de aceasta.
Proiectarea medicamentelor se bazeaza frecvent, dar nu neaparat pe tehnici de modelare computerizata. Acest tip de modelare este uneori denumit proiectarea medicamentelor asistata de computer. In cele din urma, proiectarea medicamentelor care se bazeaza pe cunoasterea structurii tridimensionale a tintei biomoleculare, este cunoscuta sub numele de proiectarea medicamentului bazata pe structura.
In plus fata de moleculele mici, biofarmaceuticele, inclusiv peptidelesi mai ales anticorpii terapeutici sunt o clasa din ce in ce mai importanta de medicamente si au fost dezvoltate si metode de calcul pentru imbunatatirea afinitatii, selectivitatii si stabilitatii acestor produse terapeutice pe baza de proteine.
Expresia „proiectarea medicamentelor” este intr-o oarecare masura o sintagma gresita. Un termen mai precis este designul ligandului (de exemplu, proiectarea unei molecule care se va lega strans de tinta sa). Desi tehnicile de proiectare pentru predictia afinitatii de legare au un succes rezonabil, exista multe alte proprietati, cum ar fi biodisponibilitatea, timpul de injumatatire metabolica, efectele secundare etc., care mai intai trebuie optimizate inainte ca un ligand sa devina un medicament sigur si eficient.
Aceste alte caracteristici sunt adesea dificil de prezis cu tehnici de proiectare rationale. Cu toate acestea, din cauza ratelor ridicate de uzura, in special in timpul fazelor clinice de dezvoltare a medicamentelor, o atentie sporita se concentreaza la inceputul procesului de proiectare a medicamentelor, asupra selectarii medicamentelor candidate ale caror proprietati fizico-chimice sunt prezise pentru a duce la mai putine complicatii in timpul dezvoltarii si, prin urmare, sunt mai susceptibile de a duce la un medicament aprobat si care poate fi comercializat.
Mai mult, experimentele in vitro completate cu metode de calcul sunt din ce in ce mai utilizate in descoperirea timpurie a medicamentelor pentru a selecta compusi cu ADME mai favorabile (absorbtie, distributie, metabolism si excretie) si profiluri toxicologice.
Tintele medicamentelor
O tinta biomoleculara (cel mai frecvent o proteina sau un acid nucleic) este o molecula cheie implicata intr-o anumita cale metabolica sau de semnalizare, care este asociata cu o afectiune sau patologie specifica sau cu infectivitatea sau supravietuirea unui agent patogen microbian.
Tintele potentiale ale medicamentelor nu sunt neaparat cauzatoare de boli, dar prin definitie trebuie sa fie modificatoare ale bolii. In unele cazuri, moleculele mici vor fi proiectate pentru a spori sau inhiba functia tinta in calea specifica de modificare a bolii. Se vor proiecta molecule mici (de exemplu, agonisti ai receptorilor, antagonisti, agonisti inversi sau modulatori; activatori sau inhibitori enzimatici; sau deschizatori sau blocanti ai canalelor ionice) care vor fi complementare locului de legare al tintei.
Moleculele mici (medicamente) pot fi proiectate astfel incat sa nu afecteze nici o alta molecula importanta „in afara tintei” (adesea denumita antitarget), deoarece interactiunile medicamentoase cu moleculele in afara tintei pot duce la efecte secundare nedorite. Datorita similitudinilor in situsurile de legare, tintele strans legate identificate prin omologie de secventa au cele mai mari sanse de reactivitate incrucisata si, prin urmare, cel mai mare potential de efecte secundare.
Cel mai frecvent, medicamentele sunt molecule organice mici produse prin sinteza chimica, dar medicamentele pe baza de biopolimeri (cunoscute si ca biofarmaceutice) produse prin procese biologice devin din ce in ce mai frecvente. In plus, tehnologiile de mutare a genei pe baza de mARN pot avea aplicatii terapeutice.
Proiectarea rationala a medicamentelor
Spre deosebire de metodele traditionale de descoperire a medicamentelor (cunoscute sub numele de farmacologie directa), care se bazeaza pe testarea unor substante chimice pe celule cultivate si pe potrivirea efectelor aparente cu tratamentele, proiectarea rationala a medicamentelor (numita si farmacologie inversa) incepe cu o ipoteza ca modularea unei tinte biologice specifice poate avea valoare terapeutica.
Pentru ca o biomolecula sa fie selectata ca tinta de medicament, sunt necesare doua informatii esentiale. Prima este dovada ca modularea tintei va reprezenta modificarea bolii. Aceste cunostinte pot proveni, de exemplu, din studii de legatura a bolilor care arata o asociere intre mutatii in tinta biologica si anumite stari de boala. Al doilea este ca tinta poate fi influentata de medicament. Aceasta inseamna ca este capabila sa se lege de o molecula mica si ca activitatea sa poate fi modulata de molecula mica.
Odata ce a fost identificata o tinta adecvata, tinta este in mod normal clonata si purificata. Proteina purificata este apoi utilizata pentru a stabili un test de screening. In plus, structura tridimensionala a tintei poate fi determinata.
Cautarea moleculelor mici care se leaga de tinta este inceputa prin screening-ul bibliotecilor de potentiali compusi medicamentosi. Acest lucru se poate face folosind testul de screening. In plus, daca structura tintei este disponibila, se poate efectua un ecran virtual al medicamentelor candidate. In mod ideal, compusii candidati medicamentosi ar trebui sa fie „asemanatori unui medicament”, adica ar trebui sa posede proprietati despre care se estimeaza ca vor duce la biodisponibilitate orala, stabilitate chimica si metabolica adecvata si efecte toxice minime.
Sunt disponibile mai multe metode pentru a estima potentialul de medicament, cum ar fi Regula celor cinci a lui Lipinski si o serie de metode de notare, cum ar fi eficienta lipofila. In literatura stiintifica au fost, de asemenea, propuse mai multe metode pentru prezicerea metabolismului medicamentelor.
Datorita numarului mare de proprietati ale medicamentului care trebuie optimizate simultan in timpul procesului de proiectare, uneori sunt utilizate tehnici de optimizare multi-obiective. In cele din urma, din cauza limitarilor metodelor actuale de predictie a activitatii, proiectarea medicamentelor depinde inca de serendipitate si de rationalitate limitata.
Proiectarea medicamentelor asistata de computer
Cel mai fundamental obiectiv in proiectarea medicamentelor este de a prezice daca o anumita molecula se va lega de o tinta si daca da, cat de puternic o va face. Mecanica moleculara sau dinamica moleculara sunt cele mai des utilizate pentru a estima puterea interactiunii intermoleculare dintre molecula mica si tinta sa biologica.
Aceste metode sunt, de asemenea, utilizate pentru a prezice conformatia moleculei mici si pentru a modela modificarile conformationale ale tintei care pot aparea atunci cand molecula mica se leaga de ea. Semi-empirice, metodele de chimie cuantica ab initio sau teoria functionala a densitatii sunt adesea folosite pentru a furniza parametri optimizati pentru calculele mecanicii moleculare si, de asemenea, pentru a furniza o estimare a proprietatilor electronice (potential electrostatic, polarizabilitate etc.) ale medicamentului candidat care va influenta afinitatea de legare.
Metodele de mecanica moleculara pot fi, de asemenea, utilizate pentru a furniza o predictie semicantitativa a afinitatii de legare. De asemenea, functia de notare bazata pe cunostinte poate fi utilizata pentru a furniza estimari de afinitate obligatorii. Aceste metode utilizeaza regresia liniara, invatarea automata, retelele neuronale sau alte tehnici statistice pentru a obtine ecuatii de afinitate de legare predictiva, prin adaptarea afinitatilor experimentale la energiile de interactiune derivate din calcul intre molecula mica si tinta.
In mod ideal, metoda de calcul va fi capabila sa prezica afinitatea inainte ca un compus sa fie sintetizat si, prin urmare, teoretic trebuie sa fie sintetizat un singur compus, economisind timp si costuri enorme. Realitatea este ca metodele de calcul actuale sunt imperfecte si ofera, in cel mai bun caz, doar estimari calitative corecte ale afinitatii. In practica, este nevoie de mai multe iteratii de proiectare, sinteza si testare inainte ca un medicament optim sa fie descoperit. Metodele de calcul au accelerat descoperirea prin reducerea numarului de iteratii necesare si au oferit deseori structuri noi.
Proiectarea medicamentelor cu ajutorul computerelor poate fi utilizata in oricare dintre urmatoarele etape de descoperire a medicamentelor:
- identificarea utilizand screening-ul virtual (proiectare bazata pe structura sau ligand)
- optimizarea hit-to-lead a afinitatii si selectivitatii (proiectare bazata pe structura, QSAR etc.)
- optimizarea altor proprietati farmaceutice mentinand in acelasi timp afinitatea
Pentru a depasi predictia insuficienta a afinitatii de legare calculata de functiile de scor recente, interactiunea proteina-ligand si informatiile despre structura 3D compusa sunt utilizate pentru analiza. Pentru proiectarea medicamentelor bazate pe structuri, au fost dezvoltate mai multe analize post-screening axate pe interactiunea proteina-ligand pentru imbunatatirea imbogatirii si exploatarea eficienta a potentialilor candidati:
- Scorul de consens
- Selectarea candidatilor prin votarea mai multor functii de notare
- Poate pierde relatia dintre informatiile structurale proteina-ligand si criteriul de notare
- Analiza clusterului
- Reprezentarea si gruparea candidatilor conform informatiilor 3D proteine-ligand
- Necesita o reprezentare semnificativa a interactiunilor proteina-ligand.
Tipuri
Exista doua tipuri majore de proiectare a medicamentelor. Primul este denumit design de medicament bazat pe ligand si al doilea, design de medicament bazat pe structura.
Pe baza de ligand
Proiectarea medicamentelor pe baza de ligand (sau proiectarea indirecta a medicamentelor) se bazeaza pe cunoasterea altor molecule care se leaga de tinta biologica de interes. Aceste alte molecule pot fi utilizate pentru a obtine un model farmacofor care defineste caracteristicile structurale minime necesare pe care o molecula trebuie sa le aiba pentru a se lega de tinta.
Cu alte cuvinte, un model al tintei biologice poate fi construit pe baza cunoasterii a ceea ce se leaga de aceasta, iar acest model poate fi folosit la randul sau pentru a proiecta noi entitati moleculare care interactioneaza cu tinta. Alternativ, o relatie cantitativa structura-activitate (QSAR), in care poate fi derivata o corelatie intre proprietatile calculate ale moleculelor si activitatea lor biologica determinata experimental. La randul lor, aceste relatii QSAR pot fi utilizate pentru a prezice activitatea noilor analogi.
Structural
Proiectarea medicamentului pe baza de structura (sau proiectarea directa a medicamentelor) se bazeaza pe cunoasterea structurii tridimensionale a tintei biologice obtinute prin metode precum cristalografia cu raze X sau spectroscopia RMN. Daca o structura experimentala a unei tinte nu este disponibila, poate fi posibil sa se creeze un model de omologie a tintei bazat pe structura experimentala a unei proteine inrudite.
Folosind structura tintei biologice, medicamentele candidate despre care se presupune ca se pot lega cu afinitate si selectivitate ridicate la tinta, pot fi proiectate utilizand grafica interactiva si intuitia unui medic chimist. Alternativ, pot fi utilizate diferite proceduri de calcul automatizate pentru a sugera noi candidati la medicamente.
Metodele actuale pentru proiectarea medicamentelor bazate pe structuri pot fi impartite aproximativ in trei categorii principale. Prima metoda este identificarea de noi liganzi pentru un anumit receptor prin cautarea in baze de date mari de structuri 3D de molecule mici, pentru a le gasi pe cele care se potrivesc. Aceasta metoda este cunoscuta sub numele de screening virtual. O a doua categorie este proiectarea de novo a liganzilor noi.
In aceasta metoda, moleculele de ligand sunt construite in limitele buzunarului de legare prin asamblarea bucatilor mici intr-un mod treptat. Aceste piese pot fi fie atomi individuali, fie fragmente moleculare. Avantajul cheie al unei astfel de metode este ca pot fi sugerate structuri noi, care nu sunt continute in nicio baza de date. O a treia metoda este optimizarea liganzilor cunoscuti prin evaluarea analogilor propusi in cavitatea de legare.
